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任魯風談基因測序技術自主研發之路該如何走

   2025-05-15 科學網1097
      日前我對CFDA批準華大基因測序產品注冊事宜的質疑,引起了不小的爭論,其中的焦點問題之一就是在目前國產測序技術尚不成熟的現實狀況下,如何滿足日益迫切的臨床市場需求,以及國產測序技術該不該搞和該如何搞。中國科學報的記者就此內容給了我一個采訪提綱,我逐條談論了個人的一點想法,部分內容發表在該報8月5日《基因測序如何自主創新》一文中。

  恰巧今天看到了科技日報采訪賀林院士的文章,《基因測序發展需要更多頂層設計》,賀院士對這個事業的理解和總結更加的全面和客觀,不妨參考一下。

  下面我就把我的回復觀點拋磚一下,供大家交流討論。

  主題一:洋為中用還是養虎為患?——基因測序搶占市場,應該使出什么招數?(市場角度)

  1.在當前的基因測序市場中,一些領頭羊企業采取與國外企業合作或者收購的方式,對此,您如何看待?您認為應該大企業該采取何種策略?

  目前所謂的一些領頭羊企業,主要是針對于測序技術服務市場,從最早的華大一家獨大,到目前的百家爭鳴,但受限于這項技術本身的條件來源,基本上都是采用購買國外儀器、試劑,接受國內外客戶(以國內科研用戶居多)的技術合作服務合作的模式,在真正臨床應用,則主要集中于唐氏篩查方面。

  應該說,對于這些以技術服務為主要業務的企業來說,并不具備在技術源頭的解決方案,則更便利更快捷的市場準入是決定其企業生存的關鍵。受國家法律法規約束,準入途徑一旦出現封閉(如二月叫停事件),企業則失去了賴以生存的基本能力,這是這個新興行業在國內目前相關法規體制不健全的現狀下,所面臨的生死攸關問題。

  因此就不難想象,企業在技術條件上沒有選擇余地的情況下,只能采用與國外廠商合作的方式來解決“國產化醫療器械”的問題,以期能夠繼續開展臨床檢測業務,但對于引進的技術產品本身,因為利潤空間和市場競爭方面的考慮,相信這些企業并無太大興趣。但國外廠商顯然不會僅僅滿足于合作方的應用消耗,其更希望通過“國產化”打開國內相關應用領域的準入門檻,讓更多的受限機構購買其產品,肯定會用一定的產品銷售業績作為其產品“國產化”的條件。結局將是,國外廠商的“國產化”產品順利打破行業貿易壁壘實現傾銷;國內合作方企業市場被進一步壓縮茍且偷生;國外廠商以防止核心技術外流的理由限制“國產化”產品在技術層面的引進吸收;尚不健全的技術規范門檻蕩然無存,非規范檢驗機構林立,形成以犧牲質量為代價、以低價沖擊市場的惡性競爭環境,造成臨床檢驗水平的低劣化,最終毀掉這一被全世界看好的前沿技術市場。

  對于應對策略而言,實話實說,華大開了個好頭,但沒能耐住性子等待收成。當初收購CG之舉,實在是完美的布局。當一個企業又能夠占據市場份額,有能夠在技術能力上從頭到尾實現自主的解決方案,如果能夠多一點點耐心,真正實現創新的持續性發展,以自主技術帶動市場,以市場回饋技術創新,相信十年內無人能出其右。但目前的局面只會造成市場的魚龍混雜,無規無法。

  如果作為負責任的大企業,我的建議是,遵循科學規律,遵守市場規則,遵照法律法規,參考國外先進的推廣應用經驗,對這一新興技術市場,制訂科學、嚴謹、規范的技術標準,以標準約束應用市場的規范化。與此同時,引進吸收先進技術,形成自主創新和技術層面自給自足,最終實現企業的可持續性發展和應用市場的有效秩序。

  2.國內自主創新的基因測序企業面臨外有巨虎,內有強龍,雖然暫時未達到上市標準,面臨此種局面應該采取何種市場策略?其他中小基因測序企業呢?

  沒有一項技術能夠包打天下包治百病,這是科學規律。國產自主創新的基因測序技術,基礎和起步都與國外不可同日而語,說落后十年都不算夸張,那我們是否就應該繳械待屠?

  從技術角度而言,目前成熟的測序技術的核心技術,基本都來源于上個世紀七十至八十年代所發明的幾項分子生物學基本技術,關鍵在于利用這些基本技術進行組合、改進、優化和衍生的能力,造就了如今豐富多彩的技術市場。技術創新并非單純指發明一項此前從未有過的技術,而是指如何在已有的知識體系下發展出更加高效更加有力的解決實踐問題的手段。純粹的山寨是不存在的,或者說是沒有市場的,國內做測序技術的單位,都各自有各自的絕活,這個問題,最終是要通過市場來進行考驗的,如果創新度不足以打動消費者,那必將面臨失敗的結局。

  由此可見,國內測序技術的自主創新,來源于研發者對基礎技術的理解、掌握和發展,研發者對最終實現技術的信心才是決定是否繼續進行的根本。技術研發和創新之路不可能一蹴而就,如果堅持這條路線,則需要在產業布局方面爭取豐厚的經費資源,以及穩定有效地研發團隊,綜合分析知識產權壁壘,加強自身知識產權保護。

  在這方面,原創而未上市階段,資金保障成為關鍵問題,爭取國家科技項目具有不確定性和時效性問題,并受政策風險影響,資本途徑幾乎成了唯一辦法,而這種方法在后續階段面臨的巨大風險是資本方對市場利益的追求和技術方對科學規律嚴謹性的把握直接的時間差沖突。唯一但依舊薄弱的解決途徑是,事先對整個研發至上市環節做出完善的規劃和重復的溝通信任。

  3.基因檢測市場有種說法,先“吃螃蟹”的不賺錢,請問如何看待?

  基因檢測市場是一個新興市場,也是一個依托于最前沿的科學技術水平的漸進性市場。這種性質決定了先進入這一市場的機構,形成的產品和技術服務所采用的技術和數據在不斷的更新和優化,而先行企業比后進企業面臨了更多的市場開拓、資金回籠等產業發展方面的羈絆,還要有精力進行技術升級,因此會形成一種前人栽樹后人乘涼的模式,也就是說先行企業把市場需求打開了,而后進企業依托更先進的技術來搶占市場。看似有些不公平不合理,但實則并非完全如此。

  首先,新技術和技術升級對于解決市場應用問題的能力是需要經過現實檢驗的,并非新技術比老技術更合理、更有效、更安全。其次,先行企業對于市場環境的把握以及技術應用經驗,具有后進企業所不可能超越的優勢。再次,后進型企業中相當一部分都是跟風性質的,其在創新能力和應用技術方面通常底蘊不足,可能很快在競爭中落敗。

  因此,所謂的先吃螃蟹不賺錢,可以說在高新技術市場是一個常見的現象,但充其量是個表面現象。企業需要在搶占市場的同時,更多的投入精力于加強自身技術經驗優勢和創新能力,總結經驗,建立科學有序發展的行業標準,積極參與甚至主導對整個市場的技術規范化,打鐵還需自身硬。

  4.民眾對基因測序的期待、市場的火熱及市場有序發展之間應該怎樣把握?

  民眾對于基因測序更多的是一種迷信式認知,這一問題來源于科普工作的薄弱,而且在發達國家同樣存在這樣的問題,短期實現民眾對這項技術的充分理解是不現實的。但對于產業市場和資本市場,其敏感性和對先進技術的認知度則要超出民眾認知很多,但其性質決定了其根本目的還是看中了這項技術的錢景。馬克思說過:“如果有100%的利潤,資本家們會挺而走險;如果有200%的利潤,資本家們會藐視法律;如果有300%的利潤,那么資本家們便會踐踏世間的一切!”因此,在對利潤的追求上,科學規律和法律法規就可能成為被拋棄的內容,同樣就談不到市場的科學有序發展。

  民眾的理解,需要循序漸進的長期科普事業來實現,這也是科學家們的責任和義務。

  市場的良性發展,需要政府的有效監管、企業的自節自律、以及相互之間形成合理的規范原則,缺一不可。這里面尤其要強調企業自律問題,不要被資本把持而失去底線,應該積極參與到整個市場運行和可持續發展的規則制訂中,說白了就是,聯合起來大家都能吃飽,而且可以越吃越好;惡性競爭和底線的打破,可能會吃一頓饕餮大餐,然后餓死街頭。

  5.我國基因測序發展路徑問題:自主創新還是引進吸收?如果引進吸收,是否能真正消化吸收再創新,還是等于白白送掉市場?如果自主創新,短期內是否具備這樣的能力來符合市場的需求?

  自主創新和引進吸收并不沖突,這是創新的兩種方式,或者說是創新能力的不同體現形式。在目前國內的科技發展水平上,沒有引進吸收,自主創新就是無根之木;有了引進吸收,自然會在或多或少的層面上形成自主創新。

  具體到測序技術而言,目前市場上所見的所謂創新方式,CG無疑可以歸為引進吸收,而對于Ion Proton和NextSeqCN500而言,斗膽妄言,這不叫創新,這叫貼牌。老外不會傻到把核心技術都拱手相送,沒有核心技術我們引進吸收的是啥,外觀設計嗎?創新的判別標準是,在現有的技術、產品上,形成了對技術應用、性能指標等關鍵因素具有明確先進性的改造、升級或優化。等這幾家能有真正的創新拿得出手時,我一定由衷的給個贊。

  無論是自主創新,還是引進吸收,亦或是全盤進口,對于市場的需求而言,并無太多不同之處。市場的需求是,利用已有的成熟技術,解決此前難以解決的問題,并在技術成熟度、經濟性和安全性等方面能夠達到市場認可水平。換言之,符合市場需求有很多途徑,但必須遵循市場規則,行業法規也是市場規則的體現形式,建立并遵守科學合理有效的市場規則是這一新興市場得以發展的關鍵。

  主題二:基因測序儀,國內只能看著干著急?(技術角度)

  1.國內自主創新基因測序儀到底要不要做,要做的話做什么?(此處前半部分問題能否引用您在科學網博客對博友評論的回答?)

  我科學網博客的評論問答均可采用,因為是我自己寫的,其他一些媒體上的“轉述”,有些是很不負責任的臆斷甚至編造,最好不要采用。

  前文提到了,是否繼續,依靠研發者的信心。對于自主創新的技術,如果對其進入市場和創造價值的能力有所懷疑的話,那就可以洗洗睡了。

  前文也提到,沒有一種技術可以包打天下,所以幾乎所有的測序技術類型都能找到其適用的狹縫市場,包括已經退市的技術。454明年就退市了,但哪個專家能跳出來說454的長讀長沒有意義;CG現在火的如日中天,可連接酶測序技術的鼻祖SOLiD系統幾年前就淘汰了。

  對于做什么的問題,每個人對技術的理解不同,就會有不同的評判,這樣才會造就不同的測序技術百花齊放。

  2.國內自主創新基因測序儀究竟做到了什么程度?如何客觀評價?

  目前國內做測序技術研發的機構包括:

  1、深圳華因康,最早做出測序儀樣機,連接酶法,現已向CFDA申請注冊;

  2、南京普東興,前身是無錫艾吉因,也有了樣機,連接酶法,正在優化測試;

  3、北大謝曉亮項目組,從美國帶回的技術,有樣機,聚合酶結合γ磷酸熒光標記技術,此前與山東威高集團合作;

  4、華大,收購自CG,據稱其測序設備已量產,連接酶法,已獲CFDA注冊認證;

  5、中科院北京基因組所/中科紫鑫公司,基因組所和半導體所研發的原理樣機,后半導體所部分轉讓給中科紫鑫,有樣機,公眾測試樣機正在生產加工,聚合酶結合焦磷酸發光技術。

  至于評價,我認為誰都不可能做出絕對客觀的評價,只有市場才能做出相對公正的評價,我們不妨拭目以待。

  3.自主創新基因測序儀研究到底誰能牽頭?

  這個問題應該請科技部領導回答。

  2011年863立項二代測序技術專項,該專項據說獲得財政部2.7億元預算。2011年對這一項目的爭奪可謂慘烈,最終有5個單位拿到,華大、北大、清華、東南大學、上海交大,1年的項目,每家預算500萬(后來砍預算,每家只拿到400萬左右),然后華大以技術需要保密為由退出,這也就成為了至今國字頭科研項目支持測序技術的唯一投入經費,不到2000萬元。

  2013年,863立項第二輪測序專項,批給了北大、華大和華因康,但恰好趕在科技部出臺后資助政策之后,測序專項有幸成為第一個享受該政策的項目,也就是科技部先給你立項,你們先自己籌錢做,項目結題時(2015年4月)來驗收,達到當初承諾的指標就把項目經費給你。可能這算是科技部鼓勵自主創新的一種機制吧。

  誰能牽頭的問題,含糊其辭幾句吧。基本條件需要;具有基因組學應用基礎和測序技術開發基礎;一支具有前期經驗的交叉學科研發團隊;具有產業化轉化經驗和體制保障;具有健康的產業資金保障和資方技方關系。

 
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