該研究發(fā)現(xiàn)一種新型stat3選擇性小分子抑制劑（yy201，論文內(nèi)代號(hào)為“yy002”），并證明其在包含胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤上，具有顯著抗腫瘤效果。yy201作為全球首款高活性雙功能磷酸化抑制劑，臨床前研究顯示對(duì)胰腺癌、三陰性乳腺癌、白血病等復(fù)雜難治性腫瘤具有優(yōu)異的治療效果。目前，宇耀生物yy201正在中美同步開(kāi)展臨床ⅰ期研究，有望為全球腫瘤患者帶來(lái)新的曙光。

 

 

 

 

 

 

 

stat3靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)

 

是全世界的共同難題

 

 

 

 

 

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（stat3）作為人體重要的生理調(diào)控蛋白靶點(diǎn)，研究證實(shí)其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的周期、免疫反應(yīng)具有調(diào)控作用，且在多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，在腫瘤及自身免疫疾病中扮演極為關(guān)鍵的角色，已成為治療上述疾病的“明星”藥物靶標(biāo)。

 

 

 

由于stat3靶點(diǎn)界面相對(duì)平坦，無(wú)法提供藥物設(shè)計(jì)的“口袋”結(jié)構(gòu)，是公認(rèn)的“難成藥靶點(diǎn)”，目前全球暫無(wú)相關(guān)藥物上市。目前，處于臨床研究階段的藥物活性較差且為單位點(diǎn)抑制劑，容易導(dǎo)致耐藥或治療效果不佳，患者亟需新產(chǎn)品的問(wèn)世。

 

 

 

stat3發(fā)揮功能高度依賴(lài)其蛋白上的兩個(gè)開(kāi)關(guān)——705位酪氨酸stat3tyr705及727位絲氨酸stat3ser727發(fā)生磷酸化（phosphorylation），從而激活蛋白質(zhì)。激活后的蛋白質(zhì)通過(guò)調(diào)控基因的表達(dá)、線粒體氧化磷酸化等功能，誘發(fā)腫瘤等疾病。

 

 

 

目前，全球stat3小分子抑制劑主要開(kāi)發(fā)策略為單獨(dú)抑制pstat3tyr705，但抑制活性多數(shù)處于微摩爾水平，活性差極大限制其臨床運(yùn)用；此外，現(xiàn)有stat3小分子抑制劑選擇性不強(qiáng)，無(wú)法在stat家族蛋白中高效選擇性抑制stat3，有較高的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，藥物存在重大的安全性。基于此，需要藥企尋找新一代治療方案，開(kāi)發(fā)更高活性及更高選擇性的stat3雙功能磷酸化抑制劑，將充分并特異性阻斷腫瘤內(nèi)stat3活性，為臨床患者帶去希望。

 

 

 

 

 

科學(xué)家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)業(yè)，

 

實(shí)驗(yàn)室里的化合物變成病人手中的藥

 

 

 

 

 

“一款藥物從開(kāi)始研發(fā)到成功上市一般需要耗費(fèi)十年十億美金，我們核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)在十年前還在學(xué)校時(shí)候便聚在一起，開(kāi)始著手stat3靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)。”宇耀生物ceo周文波介紹。

 

 

 

十年前，在華東師范大學(xué)讀博的周文波和陳煌（為本文共同第一作者），發(fā)現(xiàn)stat3蛋白在腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，通過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)調(diào)研該靶點(diǎn)，在時(shí)任華東師大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)劉明耀的支持和指導(dǎo)下，著手圍繞stat3這個(gè)世界難題開(kāi)展新藥的研發(fā)。

 

 

 

說(shuō)干就干，盡管項(xiàng)目當(dāng)時(shí)已在課題組內(nèi)立項(xiàng)，但是由于stat3藥物研發(fā)難度極大，靶點(diǎn)口袋光滑，設(shè)計(jì)的化合物很難結(jié)合上去；化合物制備步驟復(fù)雜，合成一批化合物需要幾十個(gè)步驟，耗費(fèi)數(shù)周的時(shí)間；化合物需要在分子、細(xì)胞、動(dòng)物等多個(gè)層面上驗(yàn)證，并且多個(gè)藥物篩選體系一致性不好，很多時(shí)候都是一批化合物通過(guò)分子或者細(xì)胞體系中驗(yàn)證，但是在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)效果會(huì)大打折扣，或者出現(xiàn)藥物毒性問(wèn)題，需要從頭構(gòu)建篩選體系，重新設(shè)計(jì)化合物母核，整個(gè)過(guò)程困難重重。最后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)3年反復(fù)篩選及化合物優(yōu)化，最終研制出多款有潛在治療效果的單靶點(diǎn)抑制劑。

 

 

 

盡管這類(lèi)單靶點(diǎn)抑制劑活性已經(jīng)全面領(lǐng)先目前的stat3單磷酸化抑制劑，但是結(jié)合stat3激活特點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)提出進(jìn)一步提升化合物效果，考慮能否開(kāi)發(fā)一類(lèi)新化合物——stat3雙位點(diǎn)磷酸化抑制劑。“這個(gè)新思路極具挑戰(zhàn)性，當(dāng)時(shí)全世界內(nèi)極少有團(tuán)隊(duì)在研究”，周文波回憶當(dāng)時(shí)的場(chǎng)景。

 

 

 

團(tuán)隊(duì)重新著手開(kāi)發(fā)stat3雙磷酸化抑制劑，這一次基于之前單磷酸化抑制劑開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，僅耗時(shí)2年便研制出了一類(lèi)高活性、高選擇性的stat3雙功能抑制劑——yy201！這類(lèi)抑制劑可在體內(nèi)外同時(shí)抑制stat3雙功能磷酸化，抑制活性及選擇性極佳，與處于臨床研究的多個(gè)stat3小分子抑制劑對(duì)比，yy201活性優(yōu)于上述抑制劑1000倍以上，也是目前全球第一款納摩爾活性級(jí)別的stat3雙磷酸化位點(diǎn)抑制劑，真正意義上的“全球首創(chuàng)”新藥。同時(shí)，yy201也具有藥物可口服、生物利用度高、體內(nèi)毒副作用低等優(yōu)良成藥性，有望成為未來(lái)治療胰腺癌、乳腺癌、白血病等多種疾病的潛在治療藥物！

 

 

 

 

 

 

 

當(dāng)時(shí)，絕大多數(shù)的高校內(nèi)主要是從事基礎(chǔ)研究工作，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的研究成果最終的歸宿就是幾篇論文和專(zhuān)利，便埋頭再去做另外的課題了，好的實(shí)驗(yàn)室成果很難轉(zhuǎn)化落地。

 

 

 

除yy201外，劉明耀團(tuán)隊(duì)的多個(gè)立項(xiàng)項(xiàng)目篩選到一系列比已有藥物更加安全有效的小分子化合物，有些靶點(diǎn)甚至無(wú)上市藥物，這對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)或許是唯一能夠活下去的希望。劉明耀逐漸意識(shí)到，不能讓學(xué)術(shù)研究的成果僅僅停留在實(shí)驗(yàn)室中，開(kāi)始思考著如何將手中的成果轉(zhuǎn)化為救命的藥。隨后，和有同樣想法的周文波及團(tuán)隊(duì)成員創(chuàng)建了宇耀生物，做真正從自已實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的創(chuàng)新藥。

 

 

 

依托“大零號(hào)灣”創(chuàng)新生態(tài)區(qū)，

 

走好創(chuàng)新的最后一公里

 

 

 

 

 

作為華東師范大學(xué)師生創(chuàng)業(yè)企業(yè)，依托于華東師大的創(chuàng)新成果，為了加強(qiáng)與高校之間的科研交流，公司選址時(shí)便將目光放在了“大零號(hào)灣”。現(xiàn)在回顧，周文波仍感嘆“是非常前瞻又有戰(zhàn)略意義的選擇”。

 

 

 

 

 

 

 

2023年上海科委聯(lián)合多家單位發(fā)布《推進(jìn)“大零號(hào)灣”科技創(chuàng)新策源功能區(qū)建設(shè)方案》，具象化了“大零號(hào)灣”的未來(lái)發(fā)展戰(zhàn)略，坐擁上海交大和華東師大兩所上海“雙一流”高校和園區(qū)內(nèi)1000多家創(chuàng)業(yè)企業(yè)，依托區(qū)域高校院所的高密度創(chuàng)新資源和高水平創(chuàng)新能力，通過(guò)企業(yè)發(fā)揮主體作用，以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，融合創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈和人才鏈，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研精準(zhǔn)對(duì)接，開(kāi)放式科創(chuàng)街區(qū)初具規(guī)模。

 

 

 

新藥研發(fā)是知識(shí)密集型產(chǎn)業(yè)，需要深厚的研究基礎(chǔ)和專(zhuān)業(yè)的臨床指導(dǎo)，宇耀生物通過(guò)與華東師大、同濟(jì)大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等高校以及瑞金醫(yī)院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心等醫(yī)院，以技術(shù)開(kāi)發(fā)、研究合作等形式開(kāi)展“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”一體化合作模式，開(kāi)展技術(shù)交流和技術(shù)攻關(guān)，充分調(diào)動(dòng)各方的優(yōu)勢(shì)，鏈接多方資源，推進(jìn)產(chǎn)品管線的研發(fā)。

 

 

 

借助“大零號(hào)灣”的良好創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)生態(tài)環(huán)境以及上海市各項(xiàng)政策扶持，宇耀生物在成立不到四年的時(shí)間內(nèi)，便成長(zhǎng)為一家處于臨床研究階段的生物科技企業(yè)，先后獲得高新技術(shù)企業(yè)、閔行區(qū)“專(zhuān)精特新”小巨人企業(yè)、閔行區(qū)科技創(chuàng)業(yè)新銳企業(yè)等稱(chēng)號(hào)，承擔(dān)多項(xiàng)市區(qū)級(jí)科研項(xiàng)目。

 

 

 

 

 

 

 

宇耀生物堅(jiān)持科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的發(fā)展理念，除了堅(jiān)持在gpcr靶點(diǎn)上，還在“難成藥靶點(diǎn)”賽道首創(chuàng)“超級(jí)分子膠”技術(shù)。該技術(shù)憑借創(chuàng)新獨(dú)特的作用機(jī)制，破局目前難成藥靶點(diǎn)藥物研發(fā)困境，2022年在國(guó)家科技部第二屆“全國(guó)顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽”中獲得專(zhuān)家評(píng)委的高度認(rèn)可，獲得全國(guó)賽獎(jiǎng)項(xiàng)。

 

 

 

宇耀生物的產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作新范式正逐漸成為“大零號(hào)灣”的產(chǎn)學(xué)研發(fā)展的名片，也為其他同類(lèi)公司提供新方案。