報告摘要

　　液體活檢臨床意義大，市場空間廣闊

　　檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進行診斷與監測的方法稱為液體活檢。該技術能夠解決臨床取樣的難點，滿足對患者高頻監測的需求，并具有相比于穿刺活檢成本低的優點。因此研發進展迅速。未來有望應用在腫瘤早期篩查、腫瘤患者動態監測、以及個性化用藥指導等領域，市場前景廣闊。

　　液體活檢海外進展迅速

　　液體活檢CTC技術相對成熟。一代CTC技術在2004年獲得FDA批準用于臨床，是行業的金標準。為了解決一代CTC技術靈敏度不高且無法對腫瘤細胞進行基因測序分析等缺點，二代CTC及ctDNA技術在海外蓬勃發展。目前二代液體活檢技術還有有待成熟且沒有統一的標準，我們認為獲得CLIA Lab認證的公司有望憑借先發優勢快速成長。

　　液體活檢市場潛力大

　　JP摩根和高盛預測液體活檢在全球及美國的市場潛力將分別達到230億美元和140億美元，該市場需要5-15年才能完全成熟。我們認為液體活檢針對存量腫瘤患者檢測將早于腫瘤早篩落地。為此，在同時考慮我國腫瘤發病率、液體活檢適應癥、未來市場滲透率、未來檢測單價、以及患者年平均檢測次數等因素后，我們預測液體活檢5-10年內在我國市場潛力約為200億元。

　　具有技術及先發優勢的企業值得關注，推薦麗珠集團與益善生物

　　液體活檢符合臨床技術發展趨勢，市場潛力大，是一片有待開發的藍海。技術相對成熟的公司有望憑借先發優勢與國內大型二三級醫院和腫瘤醫院建立合作關系并獲取患者數據，從而走向強者恒強。在此，我們看好參股CYNVENIO獲得海外最新液體活檢技術的麗珠集團(000513)以及國內擁有液態活檢自主知識產權的領先企業益善生物(430620)。

　　催化劑及風險提示

　　催化劑為液體活檢技術逐漸成熟，被海內外監管機構認可或者醫保覆蓋;風險在于研發進展不達預期。

　　液體活檢介紹及臨床意義

　　腫瘤患者血液中存在少量循環腫瘤細胞以及由壞死癌細胞釋放的少量循環腫瘤DNA。通過檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進行診斷與監測的方法被稱為液體活檢。在臨床實踐中，獲得腫瘤患者組織樣本只有手術活檢和穿刺活檢兩種。相比于傳統的活檢方法，液體活檢具有副作用小、操作簡單、能重復取樣等有點。美國著名的腫瘤中心紀念斯隆-凱特林癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)主任醫師兼首席醫療官約瑟?巴塞戈(Jose Baselga)稱：“這(液體活檢)可能永久改變活檢方式，包括對治療方案的響應、抗藥性的出現，將來甚至還能用于早期診斷。”MIT Technology Review雜志將”液體活檢“列為2015年度十大突破技術。美國《臨床癌癥進展(Clinical Cancer Advance)》報告中也認為液體活檢技術在今后十年有望得到廣泛應用。我們提示投資者關注該領域的進展，未來市場空間廣闊。

　　循環腫瘤細胞與循環腫瘤DNA

　　循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自發或因診療操作由實體瘤或轉移灶釋放進入外周血循環的腫瘤細胞, 是惡性腫瘤患者出現術后復發和遠處轉移的重要原因，也是導至腫瘤患者死亡的重要因素。通過監測CTC類型和數量變化可以實時評估腫瘤動態與治療效果，有望實現個體化精準用藥。

　　循環腫瘤DNA(ctDNA，Circulating Tumor DNA)是人體血液系統中帶有的來自腫瘤基因組的DNA片段。主要來源為壞死的腫瘤細胞、凋亡的腫瘤細胞、循環腫瘤細胞、腫瘤細胞分泌的外排體。這些腫瘤DNA往往含有腫瘤基因組所特有的基因突變，因此也可以被用對患者腫瘤動態及治療效果的評估，有助于醫生制訂精準醫療方案。

　　液體活檢技術迅速崛起

　　基礎科研領域，CTC及ctDNA技術日益受到重視。臨床研究領域，CTC與ctDNA也是一大熱點。目前全球與CTC和ctDNA相關的臨床實驗已經分別達到747和例。綜合以上數據，液體活檢技術正在迅速崛起。

　　液體活檢的臨床意義

　　液體活檢可以解決臨床取樣的難點

　　對腫瘤組織取樣并進行基因分析是精準治療的基礎。臨床上獲取患者腫瘤組織樣本只有手術活檢及穿刺活檢兩種方法。轉移期腫瘤患者體內可能有多個腫瘤病灶，具體到從哪個病灶獲取腫瘤組織樣本是一大問題。

　　臨床研究表明，患者體內腫瘤細胞呈現很強的異質性，即腫瘤患者體內存在多種腫瘤細胞，不同腫瘤細胞的基因型不同，往往需要采用不同的治療方案。在臨床診斷上，獲取患者體內腫瘤細胞的綜合信息是精準醫療的基礎。以上圖為例，假設腎癌患者體內有3個腫瘤病灶(1為原發位點，2、3為肺轉移位點)，不同位點之間的腫瘤細胞基因型是不同的。無論穿刺活檢獲得哪個病灶的腫瘤組織，所得到的信息都是片面的。但是每個病灶的腫瘤細胞或者腫瘤DNA都可能進入血液循環，通過液體活檢收集CTC或者ctDNA能夠獲得患者體內腫瘤基因或者蛋白表達的全面信息，能夠更加精準的指導個性化用藥。

　　液體活檢可以實現對患者的早期診斷及高頻監測

　　腫瘤細胞在藥物作用下會自我進化從而產生抗藥性。腫瘤細胞的基因變化是導至抗藥性的根本原因，臨床上需要對患者體內腫瘤基因變化進行高頻監測才能做到及時準確用藥。手術和穿刺活檢一年內最多只能做2-3次，尤其是重癥患者往往還不能進行手術或者穿刺。因此現有的臨床采樣技術不能滿足高頻檢測的需求。但CTC和ctDNA通過簡單的靜脈抽血即可獲得患者體內腫瘤細胞及DNA的信息，可以有效的滿足高頻監測的需求。

　　上圖表示的是非小細胞肺癌(NSCLC)的診療流程。在標準診療流程中，醫生會在手術及藥物治療前通過穿刺活檢對患者腫瘤診斷與分型，在藥物治療之間依靠CT、MRI等影像學檢測來判斷患者是否應答。但是穿刺活檢在檢測頻次上有較大的局限性，影像學檢測判斷藥物有效性有較強的滯后性。液體活檢有望改變未來的診療流程，通過不斷的高頻監測隨時發現患者體內腫瘤的變化，提高醫生用藥的精準度。

　　液體活檢可以減低醫療成本

　　根據美國Medicare對肺癌穿刺活檢開支分析，普通穿刺的開支為$8,869。約20%的穿刺活檢會導至并發癥，穿刺活檢與并發癥治療的開支將達到$37,745。對醫療保險來說，平均每次穿刺活檢的成本為$14,634。但一代CTC技術Medicare報銷額度為$369。，二代CTC與ctDNA技術開支約在$800-1000。由于是抽血檢測，一般不會產生并發癥。從成本的角度，醫療保險有較大的動力推動液體活檢的CTC與ctDNA技術對穿刺活檢技術的替代。

　　液態活檢海外的發展現狀

　　液態活檢包含了CTC與ctDNA技術，其中CTC相對于ctDNA研究更深入，臨床產品更成熟。

　　CTC技術的發展歷程及現狀

　　在1896年，澳大利亞學者Ashworth在一例轉移性腫瘤患者血液中首次觀察到從實體腫瘤中脫離并進入血液循環的腫瘤細胞，并率先提出了CTCs的概念。不過長時間以來CTCs的檢測并未在腫瘤病人的防治中發揮應有的作用,主要原因就是檢測技術未取得突破性進展。從上世紀末以來CTCs檢測技術得到了不斷的改進，隨之帶來的是CTCs檢測在臨床的應用。

　　第一代CTC技術：CellSearch的發展歷程

　　第一代CTC技術采用的是磁珠捕獲法。能夠捕獲CTC的磁珠早在1983被Immunicon公司發明。其后Immunicon不斷完善該技術并發展出了特定CTC染色技術。公司在1993-2003年完成一系列的臨床實驗后，其CTC檢測系統Cellsearch于2004年獲得美國FDA批準用于轉移性結直腸癌、乳腺癌和前列腺癌臨床檢測。強生(Johnson&Johnson)下屬子公司Veridex在2008年收購了Immunicon的CTC業務，并將其發展至今。CellSearch系統是美國FDA批準的唯一臨床用的CTC檢測系統。該系統于2012年獲得我國CFDA進口器械注冊，從而成為國內唯一用于臨床的CTC檢測系統。由于其在臨床使用的唯一性，Cellsearch系統是目前CTC檢測的金標準。

　　CellSearch系統簡介及基本性能

　　Cellsearch系統是由特制具有細胞保存功能的真空采血管(Proprietary CellSave Preservative Tubes)、CTC檢測試劑盒(CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit)、自動樣品處理系統(Automated CELLTRACKS AUTOPREP System)、數據讀取分析系統(CELLTRACKS ANALYZER II System)組成。其中樣品處理系統與CTC檢測試劑盒必須聯用，屬于封閉系統。

　　在臨床檢測中，標準操作是抽取患者7.5mL血液，通過Cellsearch系統檢測其中含有的CTC數量。臨床數據表明，正常人和良性疾病患者CTC含量極少，而轉移期患者根據其病情嚴重程度不同在血液中分布含有不同數量的CTC。通過檢測CTC的數量能夠幫助醫院判斷患者的病情嚴重程度，并為此制訂合適的治療方案。

　　CTC臨床應用

　　CTC是一個良好的腫瘤預后標志物。腫瘤預后標志物是指能夠幫助醫生揭示患者未來復發風險或者死亡風險的檢測指標。以FDA批準的CellSearch檢測轉移性乳腺癌患者為例，臨床實驗數據表明7.5mL血中CTC數量大于等于5(陽性)的患者其5年生存率大幅低于CTC數量小于5(陰性)的患者。醫生一般對陽性患者采用更加激進的治療方案。

　　此外，CTC還是一個良好的藥物敏感性標志物。若CTC陽性患者經過藥物治療后轉為陰性，則證明該藥物對患者有效，不然醫生則考慮采用其他的治療方案。反之，若CTC陰性患者在治療過程轉為陽性，則證明患者腫瘤已經產生了抗藥性，醫生需要及時的更換藥物，以達到精準醫療的目的。

　　雖然CellSearch系統在臨床上有廣泛的應用，并且被美國國家醫保Medicare所認可。但該系統只是屬于第一代的CTC技術，其缺點在于：1. 檢測的靈敏度不夠高。部分癌癥轉移期患者，由于其血液中CTC含量過低，或者其CTC本身發生變化而不能被CellSearch系統所捕獲，因此該檢測存在假陰性率較高的問題。2. 無法對CTC深入分析。CellSearch系統只能對捕獲并標志CTC的數量，而不能對CTC進行包括基因測序、蛋白表達、藥物敏感性檢測等更細致的分析。針對以上缺點，新一代的液體活檢技術在美國不斷的發展。

　　第二代CTC檢測技術前沿

　　為了提高CTC檢測的靈敏度和發展對捕獲CTC細胞進行后續分析的能力，在研的二代CTC檢測采用了多種技術路線。由于這個領域尚處于新興階段，新的技術和新的公司層出不窮，下表進行了簡要的概括。

　　與一代技術不同的是，二代CTC無論從技術還是市場方面均處于早期階段。技術方面尚沒有統一的標準，許多公司采用不同的技術路線實現對CTC的捕獲。目前還很難判斷哪一種技術路線將成為行業標準。我們認為獲得CLIA Laboratory認證的公司技術相對成熟。CLIA認證使得公司能夠更早切入臨床診斷市場對教育醫生并積累患者數據，這類公司有望憑借先發優勢快速成長。

　　ctDNA技術的發展歷程及現狀

　　1948年首次在人體血液中發現存在ctDNA。癌癥患者的ctDNA則發現于1977年。1994年發現腫瘤患者的ctDNA與其體內腫瘤細胞基因突變類似。直到2000年以后，分子生物學與基因測序技術的發展使得ctDNA的突變檢測技術不斷成熟，相關研究也越來越多。

　　ctDNA相比于CTC是一項更加早期的技術，暫時還沒有FDA認證的成熟產品。大部分研究還處于科研領域。

　　從當前研究角度將，ctDNA在臨床應用潛力非常廣泛，主要涉及到腫瘤早期篩查、腫瘤動態監測、耐藥基因突變檢測、評估腫瘤異質性及復發風險等作用。從已有的臨床實驗來看，ctDNA的檢測平臺一般為二代基因測序與數字化PCR，適應癥集中在非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、皮膚癌等常見腫瘤。

　　若比較CTC與ctDNA技術，我們認為他們都屬于“液體活檢”的范疇，其共同點為靈敏度高、可高頻次監測腫瘤發生發展及耐藥突變、成本低、適用于大多數腫瘤等。不同點為CTC檢測的是腫瘤細胞，而ctDNA檢測是腫瘤DNA的片段。細胞能提供比DNA片段更多的信息，例如腫瘤相關蛋白的表達量、染色體變異水平，腫瘤基因突變等，而ctDNA只能提供腫瘤基因變異的信息。CTC與ctDNA的發生機理可能不同，CTC為轉移的腫瘤細胞，其基因型可能與腫瘤轉移組織更類似。ctDNA同時來自于原發腫瘤細胞與轉移腫瘤細胞的衰亡，其基因型可能介于兩者之間。從臨床角度，同時檢測CTC和ctDNA所得到的信息可能是互補的。從技術角度，CTC從患者血樣的Buffycoat中提取，ctDNA從血漿中提取，同時檢測CTC與ctDNA技術上不存在難度。兩種液態活檢技術共存可能是未來的發展方向。

　　液體活檢市場容量分析

　　海外市場規模預測

　　海外對液體活檢的市場前景較為看好。J.P摩根將液體活檢分為早期篩查、診斷分型、藥物伴隨檢測、患者病情檢測4個細分領域，全球市場潛力預計為230億美元。高盛也將液體活檢應用分為4個領域，預計其在美國的市場潛力達到140億美元。從時點上，我們與海外機構一致，認為該技術還處于早期階段。技術成熟到最終實現其市場潛力還需要5-15年時間。其中針對存量患者的腫瘤診斷分型、藥物伴隨檢測以及病情監測相對成熟，技術有望在5-10年內大規模推廣;針對健康人群的腫瘤早期篩查技術還有待完善，該市場可能在10-15年后成熟。

　　國內市場規模預測

　　我們綜合考慮以下幾個因素來估算液體活檢在國內的市場容量：

　　1.由于針對存量患者的液體活檢技術相對成熟，我們暫時只考慮該技術對存量腫瘤患者的應用。根據國家癌癥中心發布的數據，我國5年內診斷為癌癥且仍存活的病例數約為749萬。

　　2.液體活檢臨床實驗的適應癥廣泛，如前所述乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌、食管癌等常見腫瘤均可用液體活檢技術進行診斷與監測。在我國存量腫瘤患者中，適合使用液體活檢技術的腫瘤病人至少為542萬人，占比達到72%。我們保守預計液體活檢的目標患者人數為500萬人。

　　3.由于我國地域廣闊，區域間的醫療水平差異很大。而且醫保經費緊張，短期內是不太可能覆蓋這種新的檢測技術。因此，我們保守預計該技術在未來5-10年的市場滲透率為50%。

　　4.目前一代CTC系統CellSearch在醫院終端每個CTC檢測價格為4000-5000元。隨著未來越來越多二代CTC與ctDNA技術的介入，檢測的終端價格有望降為2000元。

　　5.CTC與ctDNA不僅僅是診斷與預后檢測，同時也能對腫瘤變化及耐藥突變進行動態監測。我們假設每個患者一年平均進行4次檢測。

　　綜上，我們預計我國液態活檢的市場容量為500萬(目標患者)*50%(滲透率)*2000(終端價格)*4(年檢測次數)= 200 億元。

　　液體活檢市場的催化劑及潛在風險

　　監管機構與醫保的認可是股價的催化劑

　　液體活檢技術在海外迅速發展。一方面，直接參與的新興小公司眾多。顯示出創業者及背后的風險資本對該領域的看好。其中技術領先的公司如Cynvenio、Biocept、Adaptive Biotechnologies等已經獲得了美國FDA第三方診斷實驗室的認可，顯示出監管機構對液體活檢技術臨床價值的認可。另一方面，基因測序龍頭公司如Illumina、Life Tech、Foundation Medicine等紛紛通過戰略合作或者自主研發等方式進入液態活檢技術領域。海外公司的市場行為顯示液態活檢將是較為明確的技術發展趨勢。掌握了高效CTC及ctDNA技術的公司將在市場競爭中占據優勢。

　　眾多VC資本與產業資本進入液體活檢將促使技術與市場的成熟。過程中重要的里程碑是監管機構的認可和醫保的覆蓋。這將快速提升液體活檢的市場滲透率及投資者的關注程度，從而成為股價上行的催化劑。

　　風險來自于研發進度不達預期

　　從風險角度，液態活檢短期內還是一個技術推動的領域。技術進展或者研發不達預期是主要的市場風險。但考慮液態活檢是未來腫瘤樣本捕獲的技術發展方向，該領域的長期風險是可控的。

　　相關標的介紹

　　麗珠集團(000513)：參股CYNVENIO獲得海外先進技術

　　公司參與美國CYNVENIO B輪融資，獲得其18.03%股權，并將在國內推廣CYNVENIO的CTC技術。CYNVENIO公司成立于2008年，專門從事腫瘤液體活檢技術的研發和市場推廣。其技術能夠同時檢測CTC和ctDNA，并且診斷實驗室已經獲得CLIA認證，在美國開發液態活檢技術的公司里面處于領先地位。目前國內二代CTC技術還屬于市場空白領域，公司憑借海外技術在我國推廣精準檢測具有很強的先發優勢。在藥品銷售領域，公司NGF、亮丙瑞林、艾普拉唑三個新產品隨著全國招標結束將進入放量周期。高管股權激勵已經對未來三年業績作出明確要求，業績目標落地的確定性較高。我們認為公司在單抗藥物以及精準醫療領域都具有良好的布局，值得投資者關注。

　　益善生物(430620)：國內擁有液態活檢自主知識產權領先企業

　　公司致力于靈敏特異、操作簡便的個體化醫療靶標檢測試劑的研發及產業化。歷時六年獨立研發了擁有完全核心自主知識產權的CanPatrol CTC檢測技術，能夠實時監測CTC 型別和數量的變化指導腫瘤個性化用藥。公司目前在廣州和北京擁有具備醫療機構執業許可證資質的檢驗所，同時上海與成都醫學檢驗所分別處于資質驗收及籌建階段。近期公司擬定向增發募集1.7億元用于CTC產品的研發及市場推廣。我們認為益善在國內液態活檢領域具有很強的先發優勢，有望快速與眾多知名醫院和腫瘤?？漆t院建立合作關系推廣腫瘤液體活檢技術，市場前景看好。